Overzicht Repatha® (evolocumab) informatie
Effectiviteit en werking Repatha® (evolocumab)
Repatha® (evolocumab) is een volledig humaan antilichaam tegen PCSK9. De werkzame stof in Repatha® is een eiwit
dat specifiek hecht aan een stof in het lichaam, genaamd PCSK9. Door de binding aan PCSK9 wordt de lever efficiënter
in het verwijderen van LDL-cholesterol uit de bloedbaan. Op deze manier wordt de kans op het krijgen van bijvoorbeeld
myocardinfarcten en beroertes verlaagd.
Werking Repatha®
AmgenPro is uitsluitend bedoeld voor professionele zorgverleners in Nederland
Log in met uw AmgenPro account voor toegang tot content. Of maak een account aan met BIG-nummer en ontdek alle voordelen.
Repatha® bindt circulerend PCSK9 en remt daarmee de LDL-receptor afbraak en bevordert zo LDL-receptor recycling. PCSK9
is een eiwit dat de hoeveelheid LDL-receptoren (LDLR) op de levercellen reguleert. Binding van Repatha® aan circulerend
PCSK9 voorkomt dat PCSK9 zich bindt aan LDLR en verhindert hiermee PCSK9 gemedieerde afbraak van de LDLR. Hierdoor
stijgt de expressie van LDLR op de levercel, waardoor er meer LDL-c uit het plasma kan worden opgenomen. Het effect
hiervan is een sterke daling van de LDL-c waarde. Daarnaast dalen ook het totale cholesterolgehalte, ApoB, niet-HDL-c, TG en
Lp(a). HDL-c wordt verhoogd.1,3
-
Omschrijving
-
Transcriptie
Video over het werkingsmechanisme van Repatha® (evolocumab).
Werkingsmechanisme Repatha®
De aanwezigheid van hoge concentraties low density lipoproteïne of LDL-cholesterol in het bloed kan leiden tot atherosclerose. Cholesterolconcentraties in het bloed worden in de lever door een speciaal systeem in de hepatocyte
gereguleerd. Terwijl bloed de lever passeert, wordt LDL gebonden door LDL-receptoren op het oppervlak van hepatocyte. Het resulterende complex wordt door een hepatociet geïnternaliseerd. En naar een endosoom getransporteerd waar het
uiteenvallen. Het LDL-partikel wordt naar een lysosoom getransporteerd en daar afgebroken. Terwijl de LDL-receptor naar het celoppervlak terugkeert om meer circulerend LDL te binden. En zo de plasmaconcentraties van LDL-cholesterol
verder te verlagen. Op deze manier spelen LDL-receptoren een belangrijke rol in de LDL-homeostase.1,3
Proproteine convertase subtilisine/kexine type 9 of PCSK9 is een eiwit dat in de actieve vorm door hepatocyten wordt uitgescheiden. PCSK9 bindt LDL-receptoren en wordt samen met het LDL/LDL-receptorcomplex geïnternaliseerd. De aan PCSK9
gebonden LDL-receptor is vervolgens een doelwit voor afbraak. PCSK9 verstoort de recycling van de LDL-receptor waardoor de lever minder goed in staat is LDL uit het bloed te verwijderen.2,4-7
Vanwege de cruciale rol die PCSK9 in de regulering van de LDL-receptor vervult is dit pro-proteine een belangrijk therapeutisch doelwit bij hypercholesterolomie. Dit therapeutische potentieel wordt ondersteund door van nature voorkomende genetische varianten van PCSK9. Bepaalde functietoenamemutaties van PCSK9 verhogen de LDL-c-plasmaconcentraties wat leidt tot hypercholesterolomie. Terwijl bepaalde functieverminderingsmutaties leiden tot verlaagde
LDL-c-concentraties.8-11
Repatha® is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met vastgestelde artherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen. myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden om het cardiovasculaire risico te verminderen door
LDL-c-spiegels te verlagen, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren. Repatha® bindt selectief en met hoge affiniteit aan PCSK9 en remt zo de interactie van PCSK9 met de LDL-receptor. Als gevolg hiervan recycleren meer
geïnternaliseerde LDL-receptoren terug naar het celoppervlak. Wat leidt tot meer hepatische LDL-receptoren, een hogere LDL-klaring en lagere totale LDL-cholesterolconcentraties in plasma.12
- Brown MS, Goldstein JL. Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system. Proc Natl Acad Sci USA. 1979;76: 3330-3337.
- Abifadel M, et al. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat. 2009;30: 520-529.
- Goldstein JL, Brown MS. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29: 431-438.
- Dubuc G, et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24: 14454-1459.
- Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009;50(suppl): S172-S177.
- Zhang DW et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612.
- Qian YW et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48: 1488-1498.
- Cohen JC et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against heart disease. N Engl J Med. 2006;354: 1264-1272.
- Stein EA et al. AMG-145, anti-PCSK9 monoclonal antibody treatment of lipoprotein disorders. Drugs of the Future 2013;38: 451-459.
- Steinberg D, Witztum JL. Inhibition of PCSK9: a powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: 9546-9547.
- Chan JC et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: 9820-9825.
- SmPC Repatha® maart 2023
©2024 Werkingsmechanisme Repatha®
Effectiviteit van Repatha®
De effectiviteit van Repatha® is uitgebreid onderzocht in verschillende klinische studies, waaronder de FOURIER-studie.2 In deze
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd de klinische effectiviteit en veiligheid van evolocumab
onderzocht bij patiënten met atherosclerotisch vaatlijden die al optimaal werden behandeld met statines.2
De belangrijkste bevindingen van de FOURIER-studie zijn als volgt:2
- Behandeling met Repatha® (evolocumab) verlaagt het relatieve risico op het gecombineerde secundaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of beroerte met 20%;
- Evolocumab toegevoegd aan statines verlaagt het LDL-cholesterol met ~60%;
- Het veiligheidsprofiel van Repatha® is vergelijkbaar met dat van placebo.
Daarnaast toont de GLAGOV-studie5 aan dat het toevoegen van evolocumab aan statines de opbouw van cholesterolplaques
in de kransslagaderwanden kan omkeren na 18 maanden behandeling. Patiënten die zowel evolocumab als statines gebruikten,
bereikten een gemiddeld LDL-niveau van slechts 2,03 mmol/l.5
©2024 Het effect van de behandelopties op LDL-c.^1,2,6-9
©2024 Bewerkt naar Grundy SM, et al.10
ANDERS DAN STATINES EN EZETIMIBE
- STATINES remmen het enzym HMG-CoA-reductase, dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol in de lever. Het belangrijkste effect is een daling van het LDL-c in het plasma. Ook ApoB en triglyceriden (TG) worden verlaagd. HDL-c wordt in wisselende mate verhoogd.4
- EZETIMIBE remt de opname van cholesterol uit het voedsel en gal in de dunne darm. Hierdoor worden het totale cholesterolgehalte en LDL-cholesterolgehalte in het plasma verlaagd. Daarnaast is er een lichte daling van het triglyceridengehalte en een lichte verhoging van het HDL-c.4,6
-
Voetnoten & Referenties
^ Uitgangspunt van een fictieve FH-patiënt. De weergegeven LDL-c-daling is gebaseerd op individuele studies.1,2,6-9- SmPC Repatha® maart 2023
- Sabatine MS, et al. New Eng J Med. 2017;376:1713-1722
- Robinson JG, et al. JAMA. 2014;311:1870-1883
- https://www.farmacotherapeutischkompas.nl (geraadpleegd 19 december 2024)
- Nicholls SJ, et al. JAMA. 2016;13:2373-2384
- SmPC Ezetimibe, voor meest recente versie zie https://www.cbg-meb.nl/
- Leiter LA, et al. Atherosclerosis. 2007;194:e154-e164.
- Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372:2387-2397.
- Baigent C, et al. Lancet, 2010; 376(9753), 1670-1681
- Grundy SM, et al. Nat Rev Cardiol. 2016;13:74-75
NLD-145-0924-80041 | Januari 2025
Materialen nodig?
