Bijwerkingenmanagement

Op basis van een analyse van volwassen ITP-patiënten die Nplate® kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/271) van de patiënten die Nplate® kregen, één of meerdere bijwerking(en) gerapporteerd. De gemiddelde duur van blootstelling aan Nplate® in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken.
De ernstigste bijwerkingen die kunnen optreden tijdens behandeling met Nplate® zijn onder meer: opnieuw optreden van trombocytopenie en bloeding na stopzetting van de behandeling, verhoogd reticuline in het beenmerg, trombotische/trombo-embolische complicaties, medicatiefouten en ziekteprogressie van bestaand MDS naar AML. De meest voorkomende waargenomen bijwerkingen zijn onder meer overgevoeligheidsreacties (waaronder gevallen van huiduitslag, urticaria en angio-oedeem) en hoofdpijn.

Over het gehele klinische ITP-programma met volwassenen werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen. Alle klinisch significante (≥ graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen <30x10⁹/L. Alle bloedingen ≥ graad 2 traden op bij trombocytenaantallen <50x10⁹/L. Er werden geen statistisch significante verschillen in de algehele incidentie van bloedingen waargenomen tussen met Nplate® en placebo behandelde patiënten. In de twee placebogecontroleerde onderzoeken met volwassenen meldden 9 patiënten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] Nplate®, 4 [9,8%] placebo; odds ratio [Nplate®/placebo] = 0,59; 95% BI = (0,15; 2,31)). Bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met Nplate® behandelde patiënten en door 34% van de met placebo behandelde patiënten (odds ratio; [Nplate®/placebo] = 0,35; 95% BI = (0,14; 0,85)).
In het pediatrische fase 3-onderzoek was het gemiddelde (SD) aantal samengestelde bloedingsepisoden 1,9 (4,2) voor de Nplate®-groep en 4,0 (6,9) voor de placebogroep.

Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die Nplate® kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n=271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd. Bij geen van de 3 patiënten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen.
Bij pediatrische proefpersonen kwam trombocytose soms voor (≥1/1.000 tot <1/100), met een incidentie van 1 (0,4%). De incidentie bedroeg 1 (0,4%) voor graad ≥3 of voor ernstige trombocytose.

Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die Nplate® kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n=271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd.

In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met volwassen MDS-patiënten werd de behandeling met Nplate® vroegtijdig gestopt vanwege een numerieke toename van gevallen van ziekteprogressie van MDS naar AML en gevallen van voorbijgaande verhoogde aantallen blasten bij patiënten behandeld met Nplate® vergeleken met patiënten behandeld met placebo. Van de waargenomen gevallen van ziekteprogressie van MDS naar AML hadden patiënten met een MDS-classificatie van RAEB-1 bij baseline een groter risico op ziekteprogressie naar AML. De totale overleving was vergelijkbaar met die bij placebo.

In klinische onderzoeken werd behandeling met Nplate® gestaakt bij 4 van de 271 patiënten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg. Bij nog 6 patiënten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie.
In een pediatrisch klinisch onderzoek ontwikkelden, van de proefpersonen met een beoordeelbare beenmergbiopsie tijdens het onderzoek, 5 van de 27 proefpersonen (18,5%) een toename van reticuline een jaar na blootstelling aan Nplate® (cohort 1) en 17 van de 36 proefpersonen (47,2%) een toename van reticuline twee jaar na blootstelling aan Nplate® (cohort 2). Geen van de proefpersonen vertoonde echter beenmergafwijkingen die niet pasten bij een onderliggende diagnose van ITP bij baseline of tijdens de behandeling.

Bij klinisch onderzoek met volwassen ITP-patiënten werden antistoffen tegen Nplate® en TPO onderzocht. Hoewel respectievelijk 5,7% (60/1.046) en 3,2% (33/1.046) van de proefpersonen positief was voor het ontwikkelen van aan Nplate® bindende antistoffen en TPO, waren slechts 4 proefpersonen positief voor Nplate® neutraliserende antistoffen, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO. Van de 4 proefpersonen waren 2 proefpersonen negatief getest voor Nplate® neutraliserende antistoffen op het laatste tijdpunt van de proefpersoon (voorbijgaand positief) en bleven 2 proefpersonen positief op het laatste tijdpunt van de proefpersoon (aanhoudende antistoffen). De incidentie van reeds bestaande antistoffen tegen Nplate® en TPO was respectievelijk 3,3% (35/1.046) en 3,0% (31/1.046).

In pediatrische onderzoeken was de incidentie van aan Nplate® bindende antistoffen op enig moment 9,6% (27/282). Van de 27 proefpersonen hadden 2 proefpersonen bij baseline reeds bestaande, aan Nplate® bindende, niet-neutraliserende antistoffen. Daarnaast ontwikkelde 2,8% (8/282) Nplate® neutraliserende antistoffen. In totaal had 3,9% (11/282) van de proefpersonen op enig moment tijdens behandeling met Nplate® aan TPO bindende antistoffen. Van deze 11 proefpersonen hadden 2 proefpersonen reeds bestaande, aan TPO bindende, niet-neutraliserende antistoffen. Eén proefpersoon (0,35%) had een zwak positief post-baseline resultaat voor neutraliserende antistoffen tegen TPO in het onderzoek (consistent negatief voor anti-Nplate® antistoffen) met een negatief resultaat bij baseline. De proefpersoon vertoonde een voorbijgaande antistofrespons op aan TPO bindende neutraliserende antistoffen, met een negatief resultaat op het laatste tijdpunt waarop de proefpersoon in de onderzoeksperiode is getest.

In het postmarketing-registratieonderzoek werden 19 bevestigde pediatrische patiënten geïncludeerd. De incidentie van aan Nplate® bindende antistoffen na behandeling was 16% (3/19), waarvan 5,3% (1/19) positief was voor Nplate® neutraliserende antistoffen. Er tegen TPO aangetoond. In dit onderzoek werden in totaal 184 bevestigde volwassen patiënten geïncludeerd; voor deze patiënten was de incidentie van aan Nplate® bindende antistoffen na behandeling 3,8% (7/184), waarvan 0,5% (1/184) positief was voor Nplate® neutraliserende antistoffen. In totaal ontwikkelde 2,2% (4/184) van de volwassen patiënten aan TPO bindende, niet-neutraliserende antistoffen.

Zoals bij alle therapeutische proteïnen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniciteit. Neem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen voor het uitvoeren van een test op antistoffen.